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轮 盤官方平台新闻网1月15日电 CD8⁺T细胞的耗竭是抗肿瘤免疫的关键阻碍，当前研究集中于肿瘤微环境对CD8⁺T细胞的调控，而忽视了CD8⁺T细胞自身因素。不同肿瘤的微环境存在巨大差异，CD8⁺T细胞无一例外进入耗竭状态，这暗示除了外在环境因素，尚可能存在驱动CD8⁺T细胞耗竭的内在因素。因此，筛选在不同类型的肿瘤中普遍存在的CD8⁺T细胞耗竭机制及潜在的驱动因素，可为同时靶向治疗不同肿瘤提供可能。

1月13日，轮 盤官方平台大学生命学院江鹏课题组，联合武汉轮 盤官方中心大学祝海川课题组、北京大学张泽民课题组和李程课题组，在《自然·癌症》（Nature Cancer）以长文形式发表了题为“ETV7通过促进CD8⁺T细胞命运向耗竭的转化，限制CD8⁺T细胞抗病毒和抗肿瘤的功能”（ETV7 limits the antiviral and anti-tumor efficacy of CD8⁺T cells by diverting their fate towards exhaustion）的研究论文。从21种肿瘤病人中筛选到小鼠中缺失而人具有的转录因子ETV7，是驱动CD8⁺T细胞命运向耗竭转化的核心，且广泛存在不同肿瘤中。临床前免疫治疗研究发现，靶向ETV7显著增强CAR-T细胞的抗实体瘤的治疗效果。

为了筛选在临床病人中广泛存在的免疫逃逸的关键因素，研究人员使用21种肿瘤病人的单细胞转录组数据与ATAC-seq数据进行多组学分析，并通过功能性筛选，鉴定到ETV7为全新促进CD8⁺T细胞终末分化的转录因子。进一步功能研究发现，ETV7的表达通过促进CD8⁺T细胞的耗竭，抑制其杀伤肿瘤和清除病毒的能力。

机制研究发现，在CD8⁺T细胞分化过程中，ETV7作为中心调控因子，逐渐增强与耗竭基因（CTLA4、TOX等7个基因）和记忆基因（TCF7等4个基因）的结合与转录调控，通过结合和调控多个经典T细胞耗竭相关基因（CTLA4、TOX等7个基因）和记忆基因（TCF7等4个基因），将CD8⁺T细胞的命运从记忆转化为终末耗竭，说明ETV7可能是人CD8⁺T细胞耗竭命运决定的中心调控因子（master regulator）。进一步将该研究应用于临床前实验中发现，在CAR-T治疗实体瘤模型中，敲低ETV7的表达能够显著抑制CAR-T细胞耗竭，增强CAR-T杀伤肿瘤的功能，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略和筛选靶标。

肿瘤病人单细胞多组学与筛选鉴定到ETV7作为调控CD8⁺T细胞命运的转录焦点，促进CD8⁺T细胞的终末分化（耗竭）与功能缺失。靶向ETV7有效增强CAR-T杀伤实体瘤的效率

轮 盤官方平台大学生命学院江鹏课题组博士后程洁（现为华中轮 盤官方中心大学轮 盤医学院独立首席研究员）、轮 盤官方平台大学2021级博士生肖一峰、北京大学彭婷博士、武汉轮 盤官方中心大学张子健博士和华中轮 盤官方中心大学秦铀副教授为论文的共同第一作者。轮 盤官方平台大学生命学院江鹏副教授为最终通讯作者，武汉轮 盤官方中心大学祝海川副教授、北京大学张泽民教授以及李程教授为论文的共同通讯作者。研究得到国家自然轮 盤基金、轮 盤官方平台-北大生命轮 盤联合中心和博士后轮 盤基金的经费支持，以及轮 盤官方平台大学动物中心和流式分选平台的大力支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-024-00892-0

供稿：生命学院

编辑：李华山

审核：郭玲